"Dick Laurent ist tot!" Mit diesem mysteriösen Satz beginnt Lost Highway und wie es sich für einen schleifenartigen surrealen Alptraum gehört, wird der Film mit jenen Worten, die von Fred Madison an der Gegensprechanlage seiner Villa in Los Angeles gesprochen werden, auch wieder enden. Fred ist psychisch und sexuell am Ende seiner Kraft angelangt, was unmittelbar mit seiner Frau Renee zusammenhängt, von der er sich seit geraumer Zeit in seiner krankhaften Eifersucht immer stärker entfremdet. Er glaubt, dass Renee ihn heimlich mit einem guten Freund namens Andy betrügt, der ihr früher einmal irgendeinen Job verschaffte, an den sie sich angeblich nicht mehr erinnern kann. Auf einer Party von Andy wird Fred von einer bizarren Gestalt mit aschfahlem Gesicht und blutrot geschminkten Lippen angesprochen. Es ist der Mystery Man, eine Metapher für das Böse, das sich auf "spezielle Einladung" in unbehausten Charakteren einnistet. Dieser Dämon, der in der Lage ist, die Gesetze von Raum und Zeit zu durchbrechen, hat sich längst Zugang zu Freds Wohnung verschafft. Als Warnung schickte er ihm bereits zwei Videobotschaften, die Freds Haus erst von außen und dann von innen zeigen. Auf einem dritten Video sieht Fred sich selbst, wie er neben seiner bestialisch ermordeten Frau kniet, woraufhin er verhaftet und verurteilt wird. Nachdem ihn der Gefängnisarzt mit Psychopharmaka ruhig stellt, erträumt er sich in seiner Verzweiflung ein anderes Ich und verwandelt sich in der Todeszelle in Pete Dayton, einen Automechaniker, der das glatte Gegenteil von Fred ist: jung, potent und von den Frauen begehrt. Da Pete unschuldig einsitzt, wird er freigelassen, doch die Flucht kann Fred/Pete nicht von der verhängnisvollen Obsession zu seiner Frau befreien. Sogar in seiner Fantasie sucht sie ihn heim und kehrt als verführerische Femme Fatale in Form von Alice Wakefield zurück, die äußerlich zu Renee bis auf die blondierten Haare vollkommen identisch ist. Alice ist die attraktive Freundin des cholerischen Mafiabosses Dick Laurent alias Mr. Eddy, für den Pete Dayton in einer Werkstatt den Fuhrpark wartet. Mr. Eddy lernte Alice durch Andy kennen, der für ihn Pornos dreht und Alice vor geraumer Zeit einen der prekären Jobs vermittelte. Obwohl Pete merkt, wie intrigant Alice ist, verfällt er ihr hoffnungslos und kann nicht mehr von ihr lassen. Als die Affäre auffliegt, versuchen beide vor Mr. Eddy zu fliehen. Alice lockt Pete dazu in das Haus von Andy, wo Pete sie auf einem Bildschirm in einem Porno sieht und daraufhin Andy im Affekt tötet. Sie sacken Andys Geld ein und flüchten mit dem Auto durch die Nacht in die Einöde vor der Stadt. Im Wüstensand kommt es zu einem letzten göttlichen Beischlaf, an dessen Ende Alice ihm offenbart, dass er sie nie besitzen wird, ehe sie für immer in der schwarzen Hütte des Mystery Man verschwindet. Pete erleidet denselben Liebesverrat wie Fred und verwandelt sich wieder in ihn zurück. In einem Motel spürt Fred nun seine Frau Renee auf, die ihn gerade mit Dick Laurent betrogen hat.
Wie fast alle Lynch-Filme handelt Lost Highway von multiplen Persönlichkeiten, die in einem mehrfach gebrochenen Tagtraum in ihrer paranoiden Schizophrenie von anderen manipuliert werden, aber auch selbst jederzeit imstande sind zu täuschen, und die Maske des Scheins zu wahren, sodass es hier ähnlich wie in Twin Peaks keine Figur gibt, die in ihrem Auftreten wirklich authentisch ist. Ob Pete nur das Abbild oder doch das Original von Fred ist, lässt sich nicht eindeutig beantworten. Einen Hinweis, dass Pete eher die Kopfgeburt von Freds subjektiv verzerrtem Bewusstsein ist, erhält der Zuschauer in einem der schmallippigen Dialoge zwischen Fred und einem Polizisten, der ihn bei der Vernehmung in seinem Haus fragt, ob er selbst Videokameras benutzt, woraufhin Fred als Negation antwortet, dass er sich lieber auf seine Weise an die Dinge erinnert und nicht wie sie tatsächlich passiert sind. Fred ist eine Person, wie man sie häufig bei Lynch antrifft. Ein Typ, dessen männliche Dominanz von verhängnisvollen Frauen unterminiert wird, die ihn systematisch ins Reich der Sünde führen, und der erfolglos versucht, in seiner Fantasie aus der bitteren Wirklichkeit seines schuldbeladenen Daseins auszubrechen. Der Unterschied zu anderen Lynch-Filmen besteht darin, dass Lynch in seiner Bildsprache stärker denn je auf Horroreffekte setzt. Vor allem die abstrakte Ausstattung von Freds Wohnung wird in ihrer stilistischen Ästhetik zum Synonym für die klaustrophobische Leere in seinem eigenen Inneren, sodass auch die Lampen in den Zimmern nur dorthin leuchten, wo eigentlich gar kein Licht von Nöten ist, womit das wirklich Wichtige der steril erscheinenden Innenräume (in Analogie zu den finsteren Abgründen seiner Seele) stets im Halbdunkel verborgen bleibt.
Auf der Folie des Horrorfilms baut der Pete Dayton-Teil in der zweiten Hälfte dann ein selbstironisches Spiel mit den eigenen Klischees und zahlreichen Zitaten aus Lynchs früheren Werken auf. Lost Highway mutiert hier zu einer unendlichen Spiegelung von Motiven, die man insbesondere schon aus Blue Velvet und Twin Peaks kennt. Wenn Pete Dayton nach seiner Freilassung in einem Vorgarten auf einem Liegestuhl sitzt, erinnert das stark an Jeffrey Beaumont, der bereits in Blue Velvet am eigenen Leib erfahren musste, dass hinter dieser Postkartenidylle ein fürchterlicher Alptraum lauern könnte. Der Plot selbst weckt Reminiszenzen an einen Nebenpfad aus Twin Peaks, als James Hurley aus der Stadt flüchtet und bei einer blonden Femme Fatale als Mechaniker anheuert, die ihn ebenfalls nur als Toyboy benutzt, um ihren Mann zu beseitigen. Und natürlich lässt sich mit Renee und ihrer Reinkarnation Alice eine reifere Ausgabe von Laura Palmer und ihrem äußerlich identischen Gegenbild Madeleine Ferguson assoziieren. Den Joyride von Pete Dayton mit dem soziopathischen Mr. Eddy hat man schon einmal in ähnlicher Form in Blue Velvet gesehen, wobei Mr. Eddy weitaus weniger Angst verbreitet, als es noch der sadistische Frank Booth vermochte. Denn dieser Mr. Eddy ist eine der absurdesten Gestalten in Lynchs Universum. In seinem patriarchalischen Machogehabe wirkt er eher wie ein provinzieller Verschnitt von Don Corleone. Nachdem er mit der gemütlichen Fahrweise eines Sonntagsfahrers die Strasse blockiert und dafür den Finger von einem verärgerten Autofahrer gezeigt bekommt, den er kurz zuvor noch mit einer höflichen Geste vorbeigewunken hat, endet der Joyride in einer grotesken Gewaltorgie, wo der Übeltäter vom wütenden Mr. Eddy mit der Faust die Strassenverkehrsordnung eingetrichtert bekommt. Dass diesem biederen Pornoproduzenten am Ende seine verbalen Lobgesänge auf die maskuline Potenz krachend auf die Füße fallen und Fred Madison es immer wieder vermag, seinen Verfolgern zu entkommen, ehe ihn die Polizei in Stücke zerreißen kann, ist ein Sinnbild für das, um was es in Lost Highway im Kern letztendlich geht: um Formen der Wahrnehmung, die toten Punkte von sexuellen Beziehungen und die irrsinnigen Kapriolen der Autoritäten.
Bonusmaterial auf der Blu-Ray: Making-of, Interview mit David Lynch, Original-Kinotrailer