Der achtjährige Tyler Doughtie ist unheilbar an Krebs erkrankt, und wird gerade mit regelmäßiger Chemotherapie am Leben erhalten. In seiner Verzweiflung und der Angst vor dem Tod, sowie der Ungewissheit, was danach mit seiner Familie passiert, beginnt er seine Gedanken und Gefühle in Worte zu fassen, und diese als Briefe an Gott zu versenden. So bekommt der Postbote Walter Finley täglich von Tyler einen Brief, der an Gott adressiert ist. Finley, der nicht so recht weiß, was er mit diesen Briefen machen soll, wird allerdings schon wenig später von der Aushilfskraft, dem Alkoholiker Brady McDaniels ersetzt. McDaniels, dessen Ehe vor Kurzem in die Brüche ging, und dem gerade aufgrund seiner Trunkenheit, sowie anderer Vorfälle droht, das Sorgerecht für seinen Sohn zu verlieren, kommt eines Tages die Idee, Tylers Briefe dem Pastor der Gemeinde zu übergeben. In diesem Zusammenhang macht der Pastor McDaniels deutlich, dass Gott ihm aus einem bestimmten Grund diese Briefe in die Hand gegeben hat, und dass er ihm auch irgendwann ein Zeichen geben wird, was er mit diesen Briefen machen soll.
Im weiteren Verlauf des Filmes wird die private Situation für den einsamen Postboten immer prekärer, und auch die Angst davor, dass seine Exfrau ihm tatsächlich seinen Sohn gerichtlich wegnehmen lässt, wächst von Minute zu Minute. Mehr oder weniger aus der Verzweiflung heraus, öffnet der wieder einmal gut angetrunkene McDaniels eines Abends die Briefe an Gott, und fängt an sie zu lesen. Überwältigt von den Worten Tylers und dessen Schicksal, verändert sich von diesem Moment an McDaniels Leben grundlegend. Durch seinen Beruf, der es ihm ermöglicht, jeden Tag bei den Doughties vorbeizukommen, lernt er nicht nur Tyler, sondern auch dessen bewundernswerte Mutter immer besser kennen.
Das schwere Schicksal Tylers beansprucht allerdings nicht nur die komplette Aufmerksamkeit, sondern auch die ganze Kraft seiner Mutter, sodass sie ihren älteren Sohn Ben völlig übersieht, was bald zu sehr starken Beziehungsspannungen führt. Tyler wird auch aufgrund seiner fehlenden Haare und seinen fast unsichtbaren Augenbrauen ständig in der Schule von den Klassenkameraden gemobbt. Allen voran von Alex. Einzig und allein die kleine und "toughe" Nachbarstochter Samantha - Sam - steht dem sterbenskranken Jungen immer zur Seite, und verteidigt ihn unglaublich würdevoll vor den vielen Angriffen.
Briefe an Gott - ist ein tief berührender und teilweise auch authentischer, aber vor allem menschlicher Film über das Schicksal eines unheilbar an Krebs erkrankten Kindes, und die Magie darüber, was das Briefeschreiben, oder das emotional geschriebene Wort in uns Menschen bewegen kann.